1966年 73岁
3月12日，致信刘少奇，提出“备战备荒为人民”。
3月底，错误地指责由彭真主持制定的文化革命五人小组《关于当前学术讨论的汇报提纲》。
5月7日，作出“五·七指示”，提出人民解放军“应该是一个大学校”，各行各业要以本业为主，“兼学别样”，“教育要革命”等。
5月16日，中共中央政治局扩大会议通过毛泽东主持指定的《中国共产党中央委员会通知》，对当时党和国家政治形势作出了严重错误的估计。
8月1日至12日，主持召开中共八届十一中全会，通过《关于无产阶级文化大革命的决定》。会议期间，印发了毛泽东5日写的《炮打司令部――我的一张大字报》，不点名的批评了刘少奇、邓小平。5月中央政治局扩大会议和这次会议的召开，是“文化大革命”全面发动的标志。
8月18日至11月26日，在北京先后八次接见来自全国各地的大专院校师生和红卫兵。
1967年 74岁
1月，对上海“一月革命”表示支持。此后夺权之风遍及全国。
1月23日，批示《发出中国人民解放军坚决支持左派群众的决定》。
2月11日和16日，谭震林、陈毅、叶剑英、李富春、李先念、徐向前、聂荣臻等不满林彪、江青一伙的倒行逆施，对“文化大革命”的错误做法提出了强烈的批评，是为“大闹怀仁堂”。毛泽东在听取了中央文革小组的汇报后，表示很不满意。
6月17日，我国第一颗氢弹爆炸成功。
7月至9月，视察华北、中南和华东地区，号召“实现革命的大联合”，指出“正确地对待干部”。
8月底，批准对中央文革小组成员王力、关锋实行隔离审查。1968年1月，又对戚本禹实行隔离审查。
1968年 75岁
1月16日，对江青等人送来的所谓“伍豪等脱离共产党启事”等材料作出重要批示：“此事早已弄清，是国民党造谣污蔑”，使他们诬陷周恩来的图谋未能得逞。
10月13日至31日，主持召开中共八届十二中全会，在极不正常的情况下，通过诬陷刘少奇并开除他的党籍的错误决定。
12月22日，“知识青年到农村去，接受贫下中农的再教育，很有必要”的指示在《人民日报》发表，知识青年上山下乡的热潮由此开始。
1969年 76岁
4月1日至24日，主持召开中国共产党第九次全国代表大会，批准“文化大革命”的错误理论和实践，并把林彪定为“接班人”写入党章。
4月28日，在中共九届一中全会上再次当选为中央委员会主席。
1970年 77岁
4月24日，我国第一颗人造卫星发射成功。
5月20日，发表《全世界人民团结起来，打败美国侵略者及其一切走狗！》的声明。
8月23日至9月6日，在庐山主持召开中共九届二中全会，写《我的一点意见》，揭露挫败林彪、陈伯达企图抢班夺权的阴谋。
12月18日，会见美国友人斯诺，表示欢迎美国总统尼克松来华访问。
